Bezpośredni sequel Dead Space, który po raz kolejny pozwala nam wcielić się w postać Isaaca Clarke'a. Znów jest to survival horror w perspektywie TPP, jednak tym razem autorzy postawili na jeszcze większą dawkę aukcji. Dla utrzymania klimatu zrezygnowano z interfejsu użytkownika (HUD), a wszelkie niezbędne dla gracza informacje stanowią część ekwipunku głównego bohatera.

Tym razem Clarke trafia na Tytana, jeden z księżyców Saturna. Nie pamięta wydarzeń z ostatnich trzech lat, a pomocą nie okazuje się nawet Franco - jego wybawiciel, znany z Dead Space: Ignition. Isaac nie przez każdego widziany jest jako obiekt do pogaduszek i tym samym bohater musi po raz kolejny wybierać po czyjej stronie stanąć. Nie każda decyzja okaże się jednak właściwa.

"Dwójka" zawiera oddzielny tryb dla wielu graczy. W multiplayerze gracze dzieleni są na czteroosobowe drużyny, z których jedna gra jako ludzie realizujący konkretne cele, druga wciela się zaś w Necromorphy robiące wszystko, by powstrzymać przeciwników. Dead Space 2 zawiera też tryb multiplayer, w którym gracze ograniczeni są do zaledwie trzech stanów zapisu, a checkpointy nie są aktywowane.